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非酒精性脂肪性肝炎，你了解哪些？ - 知乎

非酒精性脂肪性肝炎，你了解哪些？ - 知乎首发于患者招募切换模式写文章登录/注册非酒精性脂肪性肝炎，你了解哪些？捷信医药已认证账号什么是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），它的危害有哪些？正常人肝内脂肪大约占整个肝重的2%-4%，当肝内脂肪含量超过5%且弥漫分布于全肝的时候，被称为脂肪肝。除了我们熟知的大量饮酒造成的酒精性肝病（ALD）以外，还有一种脂肪肝，被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。NAFLD是指除酒精和其他明确因素所致肝病（如病毒性肝炎、药物性脂肪肝等）外，与胰岛素抵抗以及代谢综合征密切相关的疾病，包括单纯性脂肪肝（NAFL）及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化以及肝癌。在我国，近一半的慢性肝病患者为NAFLD（图1）。其中，NASH约占NAFLD的45%-50%[1]。图1. 中国慢性肝部疾病占比虽然NASH的进展非常缓慢，但是如果不加以治疗，超过20%的患者最终会发展为不可逆转的肝硬化，且NASH患者发生肝癌的风险比较高[2]。世界胃肠病学组织将非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）列为肝脏疾病中导致全球健康负担的最重要疾病，NASH 被公认为是导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）的潜在致死性疾病[3]。NASH患者有肝细胞损伤和肝部炎症，其中20%以上的患者确诊时就已经伴有2级以上的肝纤维化，有可能发展为肝癌，甚至是肝衰竭，危及患者生命（图2）。图2：NASH的发展进程NASH的临床症状有哪些，如何做诊断？很多NASH患者在患病时并没有明显的临床症状，或者临床表现是非特异性的，比如疲劳、食欲下降或者轻微的腹痛及肝区疼痛。因此，NASH的临床诊断通常需要借助血清学，影像学和肝活检的手段进行确诊。对于无饮酒史或仅有少量饮酒史，且排除任何可能造成肝部病变的疾病（如乙肝、丙肝、自身免疫性肝炎等）的患者，如果血清学检查出现转氨酶升高提示有肝损伤，同时结合肝脏影像学表现，符合弥漫性脂肪肝的特征则可以初步诊断患者患有NAFLD。如果想进一步确诊NASH，则需要进行肝脏活检，肝活检是诊断NASH的“金标准”，是目前唯一能够有效区分NAFLD和NASH的方法。NASH的治疗手段有哪些？目前临床上仍没有获批用于治疗NASH伴肝纤维化的标准药物。对于NASH患者，首推的治疗方式仍然是通过调整饮食和加强锻炼进行的行为纠正治疗。改善饮食习惯，提倡高蛋白高维生素、低糖低脂的健康饮食，经常参加锻炼，建议每周4次以上且总计时间超过两个半小时。总之，通过一系列方法达到减肥的目的，可以降低肝脏脂肪堆积程度并且改善胰岛素抵抗情况。但是研究发现，临床上只有50%左右的患者可以成功减重并且持续减轻体重。不健康的减肥方式（服用药物等）和过快的体重下降反而会造成体内脂肪分解过快从而诱发或加剧肝脏的炎症浸润或纤维化。对于这些对行为纠正不敏感的NASH患者，可以考虑进行减重手术。研究表明减重手术可以有效提高NASH患者的生存质量和生存时间[4]。但手术带来的安全性问题，仍需要进一步验证。虽然目前并没有直接治疗NASH的药物获批，但是针对NASH患者易合并的其他代谢疾病（如高血压、高血糖、高血脂），临床建议要进行积极的对症治疗。同时，循证医学证据表明吡格列酮、大剂量维生素E等可改善NASH患者的肝组织学特征，但在给药的同时需要充分了解其可能带来的副作用。随着对NASH发病机制的深入研究，越来越多的疾病通路被作为潜在靶点参与到NASH临床药物研发中来。目前，我国多家三甲医院正在开展一项治疗成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床研究。如您符合本研究所有条件并签署知情同意书，则可以参加本研究。研究的主要入组条件：1. 年龄在18~75（含）周岁，BMI在22.5-40 kg/m2（BMI=体重（kg）/身高（m）的平方）； 2. 预筛选和筛选1前符合以下≥2项标准：空腹血糖≥100mg/dL(5.6 mmol/L)，或正在使用降血糖的药物；男性空腹HDL-C＜40mg/dL(1 mmol/L)，女性＜50mg/dL(1.3 mmol/L)，或正在使用可明确升高HDL-C的药物；空腹甘油三酯（TG）≥150 mg/dL(1.7 mmol/L)或正在使用可明确降低TG的药物；坐位血压≥130/85mm Hg，或正在使用可明确控制血压的药物；男性腰围≥102cm，女性腰围≥89cm。3. 当前没有大量饮酒。4. 无任何胰腺炎病史。5. 目前无同时患有其他肝病的证据（如：乙肝，丙肝，代偿性或失代偿性肝硬化，肝癌等）注：有证据表明丙肝已治愈的患者有资格参加研究。如果您或您的亲友有机会参加本项临床研究，将接受申办方提供的治疗。研究期间您将获得来自医师的疾病管理，同时在参与临床研究期间您无需支付研究药物以及本研究方案要求的检查（实验室检查，体格检查，影像学检查，肝活检）的费用，并有一定的交通费补贴。如果您和您的家人想参加这项研究，请私信我，预约后我们将会安排您到医院进一步检查。参考文献：1. Younossi, Z.M., et al., Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016. 64(1): p. 73-84.2. Sheka, A.C., et al., Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. Jama, 2020. 323(12): p. 1175-1183.3. Younossi, Z.M., et al., Role of Noninvasive Tests in Clinical Gastroenterology Practices to Identify Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis at High Risk of Adverse Outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol, 2021. 116(2): p. 254-262.4. Klebanoff, M.J., et al., Cost-effectiveness Analysis of Bariatric Surgery for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis Cirrhosis. JAMA Netw Open, 2019. 2(2): p. e190047.发布于 2021-09-02 18:04肝病肝脏肝硬化赞同 1添加评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录患者招募找临床试验、新治疗方案，覆盖多种疾

一文读懂 | NASH：新药研发、现有药物治疗现状与对策_非酒精性脂肪性肝炎_吡格列酮_利拉鲁肽_维生素E_医脉通

盘点 | NAFLD/NASH全球在研药物进展 - 知乎

盘点 | NAFLD/NASH全球在研药物进展 - 知乎切换模式写文章登录/注册盘点 | NAFLD/NASH全球在研药物进展肽研社已认证账号前言非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种经常被忽视的常见肝脏疾病，其病理学改变与酒精性肝病相似,但患者没有过量饮酒史。NAFLD的疾病谱主要包括干脂肪变性（NAFL）和非酒精性脂肪肝（NASH）。其中，NASH为NAFLD的进展期，可向肝纤维化发展，甚至进展为肝硬化和干细胞癌（HCC）。此外，NAFLD与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和肥胖等代谢性疾病密切相关，因此该病的发生还会促进糖尿病等多种代谢综合征逐步发展。图1.NAFLD/NASH自然病程Younossi团队对22个国家中86项研究进行的一项荟萃分析发现，1989-2015年，NAFLD的全球患病率约为25.24%。与此同时，中国的NAFLD患病率在2008-2018年间快速增长，速度达西方国家的两倍。2030年，中国的患病人数预计将超3亿，医疗需求巨大。然而，由于NAFLD/NASH的发病机制较为复杂，相关治疗药物研发进展十分缓慢。2020-03，ZydusCadila的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar Magnesium获印度药物管理局批准，成为全球首个且唯一获批上市的NASH药物。但是，Saroglitazar的上市并未激起太大的水花，也尚未获得主流机构的认可，其能否成为这一领域的重磅药物，仍有待市场的进一步考验。与此同时，许多企业正在加速布局这一领域。据Frost & Sullivan分析数据，全球NAFLD/NASH药物市场已从2016年的$1.7Bn增至2020年的$1.9Bn，CAGR为 3.2%。预计未来会呈现快速增长趋势，2025年将达$10.7Bn，并于2030年达$32.2Bn，CAGR分别为41.8%和24.6%。图2.2016-2030年全球NAFLD/NASH药物市场规模预测（单位：亿美元，数据来源：Frost & Sullivan）肽研社通过对http://ClinicalTrial.gov的搜索，对全球范围内已注册试验的NAFLD/NASH药物进行汇总整理，并从临床阶段、临床开发状态、作用机制、靶点、企业等方面进行盘点，欢迎各界人士不吝赐教~NAFLD/NASH全球注册试验情况01研究类型根据ClinicalTrial搜索结果，截至2022-09-06，全球共注册了1209项与NAFLD/NASH相关的试验。在所有已注册的相关试验中，干预性研究较多，有925项，约占注册试验总数的76.5%；观察性研究则有284项，约占注册试验总数的23.5%。其中，干预性研究中约有53.1%为与药物相关的试验，共计491项。图3.全球NAFLD/NASH相关试验类型分布情况02试验内容在全球1209项与NAFLD/NASH相关的试验中，试验内容包括药物、行为、诊断、膳食补充剂、设备、手术、中草药等疗法/方式。其中，与药物相关的试验（包括单药和联用）数量最多，为497项，约占注册试验总数的41.1%；与行为相关的试验排名第二，为175项，约占注册试验总数的14.5%，该类试验内容主要评估生活方式的改变（如饮食、运动）对NAFLD/NASH的影响潜力；与诊断相关的试验排名第三，与行为类试验数量相差不大，为160项，约占注册试验总数的13.2%，其中约有78.1%为观察性研究。此外，其它试验内容还涉及膳食补充剂（如Vitamin E）、设备、手术（如减肥手术）、中草药等，分别有138、70、67和5项，占比约为11.4%、5.8%、5.5%和0.4%。图4.全球NASH/NASH相关试验内容分布情况03药物试验发起人在所有已注册的相关试验中，与药物相关的试验数量最高，达497项，也最为引人注目。肽研社统计发现，这些药物类试验的试验发起人类型丰富，主要包括企业、院校、医院和机构。其中，由企业发起的药物类试验数量最多，有267项，约占药物类试验总数的53.7%；由院校发起的药物类试验数量为123项，约占药物类试验总数的24.7%；医院和机构发起的药物类试验数量则约占13.3%和8.2%。图5.全球NAFLD/NASH在研药物的试验发起人分布情况数据处理标准全球NAFLD/NASH相关试验的数据来自美国ClinicalTrial，搜索关键词包括但不限于“NAFLD”、“NASH”、“NAFL ”、“Non Alcoholic Fatty Liver Disease”、“Non Alcoholic Steatohepatitis”、“Non Alcholic Fatty Liver”。基于上述数据，肽研社进行了以下调整和规定：1）对与NAFLD/NASH适应症无关的数据进行了剔除；2）试验数以临床试验ID号（NCT开头）为基础进行统计；3）试验内容主要基于试验对象的同一属性进行分类，被归为药物类试验中的对象仅包含药物属性，包括药物的单用、联用、多用（即一项试验同时研究多个药物）的情况；4）当遇到不同属性对象间的联用情况时，则依据试验内容判断该试验的重点研究对象，并归于该对象类别中，如出现药物与设备联用的情况下，则依据试验内容判断将其归为药物类试验或设备类试验中；当遇到不同属性对象间的多用情况时，则分别将涉及的对象归于各自属性类别中，如一项试验同时研究药物A和膳食补充剂B各自对NAFLD/NASH的影响时，则该试验将被同时归为药物类试验和膳食补充剂类试验，即该试验将被重复计算。NAFLD/NASH全球在研药物情况在药物类研究中，由企业和院校发起的干预性试验数量最多，分别为265和121项，分别占药物类干预性试验总数的54.0%和24.6%。其中，考虑到院校发起类试验中研究的药物多为已上市药物或企业在研药物，故不对其进行深入分析。因此，从此处开始，肽研社将从由企业发起的干预性试验出发，对NAFLD/NASH在研药物情况进行盘点和介绍。据肽研社统计，在ClinicalTrail上已注册的由企业主导的药物类干预性试验为265项，经分析后发现，这些试验共涉及178个研究项目和162款候选药物（包括单药和联用）。其中，单药类研究项目有150个，约占研究项目总数的84.3%；联用类研究项目有28个，约占研究项目总数的15.7%。表1.NAFLD/NASH全球在研药物情况向上滑动阅览数据处理标准全球NAFLD/NASH在研药物情况的数据主要来自前述的药物类试验数据，筛选指标为：a)试验性质为干预性研究；b)试验发起人为企业主体。基于上述数据，肽研社进行了以下规定：1）本文以研究项目为单位进行分析。其中，研究项目是指试验中的主要干扰项，因此或出现同一试验编号对应多个在研项目的情况。如，一项试验含有2个干扰项，分别为：a)研究药物A的单用；b）研究药物A+药物B的联用，那么该试验将被分为2个研究项目，研究项目1为药物A；研究项目2为药物A+药物B。2）为避免重复计算，除企业部分的分析外，每个研究项目仅保留1项最高临床阶段的数据，同阶段数据的情况则优先选取试验开始日期较新的数据。对于企业部分的分析，将对不同企业研究同个项目的数据（各自的最高临床阶段）予以保留，因此会出现候选药物被重复计算的情况。3）研究项目数的临床/开发状态分为6类：尚未开始、进行中、完成、试验终止/撤回、开发终止、尚未开始、试验暂停和未知。其中，“开发终止”主要指该研究项目在公开资料中显示已终止开发；“未知”主要指该研究项目在ClinicalTrial上状态≠完成但已超过计划完成日期；其余状态均参照该研究项目在ClinicalTrial上的状态而得。4）本文将企业分为3类：Big pharma、Pharma和Biotech。其中，a)Big pharma主要为营收在全球Top200、中国医药百强及在当地（如韩国、日本）影响力较大的企业；b)Biotech主要为研发创新药物且处于临床阶段，尚未实现盈利或盈利较微的企业；c)Pharma则指常规意义上的制药企业。01临床阶段和临床/开发状态在所有的在研项目中，处于Ⅱ期临床（含Ⅱa、Ⅱa/Ⅱb、Ⅱb等）的项目数量最多，有113项，约占总体的63.5%；Ⅰ期临床的项目有40项，约占总体的22.5%；进入Ⅲ期临床的项目较少，仅有14项，约占总体的7.9%；此外，另有2项试验处于Ⅳ期临床，主要为已上市药物对目标适应症（NAFLD/NASH）进行的小样本随机对照试验，以探讨其治疗潜力以及从头开展临床试验的必要性。这2项试验主要为：1）Evogliptin的单药治疗（已完成），由Dong-A Socio Holdings发起；2）Pioglitazone与Empagliflozin的联合治疗（进行中），由Getz Pharma发起。临床/开发状态方面，36.5%候选药物已完成其所处阶段的临床试验；29.8%候选药物的临床试验尚在进行中，另有10.1%和0.6%的试验分别处于终止/撤回和暂停的状态。结合Ⅲ期临床的项目数量和临床开发状态的情况来看，目前NAFLD/NASH药物的开发难度仍较大。图6.临床阶段（左）和临床/开发状态（右）分布情况目前，Obeticholic Acid、Lanifibranor (IVA337)、Resmetirom (MGL-3196)和Semaglutide是单药治疗中进展较快的4款候选药物，正在进行Ⅲ期临床试验。这4款候选药物的作用机制均为代谢类，靶点分别为FXR、PPAR、THR-β和GLP-1R。除Semaglutide为多肽外，其它3款候选药物均为小分子化合物。其中，Obeticholic Acid有一项针对由NASH引起的代偿性肝硬化的Ⅲ期试验（REVERSE）已于2022-08结束，并于2022-09宣告未达到试验终点。目前，该药物另处于一项针对F2/F3级NASH的Ⅲ期临床（REGENERATE）。若试验成功，Obeticholic Acid或有潜力成为首个获批疗法。表2.正在进行Ⅲ期临床的候选药物除上述候选药物外，另有一款进展较快且潜力较大的候选药物——Efruxifermin（Akero Therapeutics）。2022-09，Akero公布了该候选药物Efruxifermin的一项Ⅱb临床积极数据，结果显示，28mg和50mg剂量组在短短的24周内均达到了主要终点，分别有39%和41%的受试者实现了至少1个阶段的纤维化改善，且在第24周时未表现出NASH恶化。目前，Efruxifermin另有一项Ⅱb期临床试验正在进行中（NCT05039450）。02分子类型分子类型方面，无论是单药还是联用，均是小分子化合物居多。在单药治疗的情况下，分子类型为小分子化合物的候选药物数量为98款，约占单药总体的65.3%；多肽位居第二，有12款，约占单药总体的8.0%，其中既有已上市药物，如Tirzepatide、Semaglutide，也有新分子实体如BI 456906、Cotadutide、Efinopegdutide、HM15211、ORMD-0801、DD01、XW003等；核酸类候选药物则位居第三，有10款，约占单药总体的6.7%，其中，AMG 609、AZD2693、JNJ-75220795和LY3849891正在进行Ⅰ期试验，BMS-986263和ION224正在进行Ⅱ期试验，ALN-HSD则于2022-09刚报告了Ⅰ期临床的积极数据，其Ⅱ期临床尚未开始。此外，蛋白和抗体类药物各有9和8款；氨基酸和干细胞疗法候选药物各有2款；益生菌和微生物候选药物各有1款；另有7款候选药物的技术类型未知。在联用的情况下，小分子间联用的情况居多，有20款，约占总体的71.4%；其次为小分子与多肽的联用，有4款，占总体的14.3%；其它情况还包括：蛋白与多肽联用（1）、氨基酸与小分子联用（1）、小分子与单抗联用（1），另有1款联用情况未知。图7.单用（左）&联用（右）的分子类型分布情况03作用机制目前，NAFLD/NASH药物开发的主要三大作用机制为代谢类、抗炎症和抗纤维化。其中，无论是单药治疗还是联用疗法，均是代谢类居多。在单药治疗的情况下，作用机制为代谢类的候选药物共有96款，约占单用总体的64.0%，具有压倒性的优势；抗炎症类候选药物次之，有15款，约占单用总体的10.0%；抗纤维化类候选药物，有12款，与抗纤维化类候选药物差距较小，约占单用总体的8.0%。在联用的情况下，代谢类候选药物间的联用较为常见，有18款，约占联用总数的64.3%；代谢类与抗炎症类的联用次之，为5款，约占联用总数的17.9%；另有抗炎症与代抗纤维化的联用，为1款。图8. 单用（左）&联用（右）的作用机制分布情况从上述数据来看，与单药疗法相比，联用疗法的项目数量仍较少，且作用机制主要集中于代谢类。然而，由于NAFLD/NASH发病机制复杂，加上单药疗法在临床试验中的频频失败（如Cenicriviroc、Elafibranor、Selonsertib、Firsocostat、Cilofexor等），业内认为联合疗法将是NASH治疗的突破方向，且围绕不同作用机制开展的联合疗法数量有望增加。04靶点1)单药治疗靶点分布在单药治疗的情况下，代谢类作用机制中的热门靶点为FXR，多达14款；其余代谢类热门靶点包括PPAR、FGF21、GLP-1R/GCGR和THR-β，各有9、7、6和5款。在抗炎症作用机制中，SSAO是最受关注的靶点，共有3款；ASK1次之，有2款；其余靶点包括CYP2E1、CD3、TLR4、CCR2/5、A3AR和CCR5等，均为1款。在抗纤维化作用机制中，其靶点分布情况和抗炎症类相似，其中，以Caspase为靶点的有2款，其余靶点包括亲环素、LOXL-2、Caspase、Galectin-3、HSP47等，均为1款。图9.单用情况中代谢类（左）、抗炎症类（中）和抗纤维化类（右）靶点分布情况以上述代谢类的热门靶点为例（共涉及41款候选药物），布局企业如下，且各有特点。其中，Big Pharma在FGF21、GLP-1R/GCGR等靶点上布局较多，均有4款，分别占各自靶点总数的57.1%和66.7%。其中，布局FGF21的Big Pharma有BMS（2）、Roche（1）和Novo Nordisk（1）；布局GLP-1R/GCGR的Big Pharma有AstraZeneca（1）、Sanofi（1）、Boehringer Ingelheim（1）和MSD（1）。Biotech多布局在THR-β、FXR和PPAR上，分别占各自靶点总数的100%、57.1%和55.6%。其中，THR-β仅有Biotech布局，布局企业包括Synta Pharma（1）、Terns（1）、Viking（1）、Aligos Therapeutics（1）和歌礼制药（1）；布局FXR的Biotech企业有Enanta Pharma（2）、Metacrine（2）、Enyo Pharma（1）、Phenex Pharma（1）、Terns（1）和雅创医药（1）；布局PPAR的Biotech企业有Genfit（1）、Inventive Pharma（1）、Poxel（1）和微芯生物（1）。表3.单药治疗中代谢类热门靶点的企业布局情况2)联合疗法靶点分布联合疗法关注的作用机制主要为代谢类，包括代谢类间的联用、代谢类和其它作用机制间的联用，靶点则主要包括FXR、ACC、PPAR、GLP-1R、SGLT-2和ASK1之间，或与其它靶点药物的联用。其中，与FXR靶点联用的疗法共有12款；与ACC靶点联用的疗法共有9款；与PPAR靶点联用的疗法共有6款；与GLP-1R靶点联用的疗法共有4款；与SGLT-2、ASK1靶点联用的疗法各有4款。表4.单药治疗中代谢类热门靶点的企业布局情况05企业布局目前，Gilead开展的在研项目最多，达18个；其次为Novartis，有9个；Pfizer紧随其后，有7个；Novo Nordisk、Astra Zeneca和Boehringer Ingelheim各有6个在研项目；BMS和Terns各有5和4个在研项目。此外，拥有3个在研项目的企业分别为Eli Lilly、Metacrine、MSD和Roche等；拥有2个在研项目的企业分别为AbbVie、Dr.Falk Pharma、Inventiva Pharma、Inois Pharma、Kowa等；其余企业各有1个在研项目。此外，中国的企业主要有东阳光药（2）、四环医药（2）、众生药业（2）、歌礼制药（1）、君圣泰生物（1）、雅创生物（1）和浙江医药（1）。其中，Gilead和Novo Nordisk合作开展了3个在研项目，涉及Gilead的Cilofexor、Firsocostat、以及Cilofexor+Firsocostat的组合分别与Novo Nordisk的Semaglutide联合使用。需要注意的是，Cilofexor、Firsocostat在其单药试验中均以失败告终，目前已停止单药开发。此外，Novo Nordisk单独开展了2个关于Semaglutide的在研项目，分别用于评估Semaglutide的单药治疗，与NN9499+Semaglutide的联用治疗。其中，NN9499是Novo Nordisk在研的一款FGF21类似物（蛋白）。Novartis的在研项目数量位居第二，有9个。其中，有3个研究项目处于试验终止/撤回状态，包括LMB763和LYS006的单药治疗和LYS006+Tropifexor (LJN452)的联用治疗；有4个研究项目已完成其所属阶段的试验，包括Licogliflozin（LIK066）、Pradigastat（LCQ908）、Secukinumab的单药治疗和Tropifexor (LJN452)+Cenicriviroc (CVC)的联用治疗；另有2个研究项目在进行中，分别为Tropifexor (LJN452)的单药治疗和Tropifexor+Licogliflozin的联用治疗。其中，这些候选药物中除Secukinumab为抗体，其余均为小分子化合物。图10.部分企业在研项目分布情况（单用&联用）总结NAFLD/NASH的发病作用机制复杂，与多种并发症具有密切联系，因此，相关治疗药物研发进展缓慢，仅有一款上市药物上市，但后者的副作用较为明显。NAFLD/NASH患病率的逐步提高催生了巨大的市场空间，许多企业正在加速布局这一领域。据肽研社统计，全球在研进展方面，共有150个候选药物被开发用于单药治疗NAFLD/NASH，另有29个联合疗法，作用机制以代谢类为主。目前，能成功进入后期临床阶段的候选药物数量仍然较少，开发难度较大。|引用资料[1] http://ClinicalTrial.gov[2] YOUNOSSI. 2015. Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease—Meta[1]Analytic Assessment of Prevalence, Incidence, and Outcomes.[3] 弗若斯特沙利文. 2021. NAFLD/NASH临床需求尚待满足.END旗舰报告专栏推荐肽研社医疗健康深度研究报告“战略团队组织”新咨询发布于 2022-10-28 18:00药物药物研发药物化学赞同 4添加评论分享喜欢收藏申请

范建高教授：非酒精性脂肪性肝病新认识与再更名_腾讯新闻

范建高教授：非酒精性脂肪性肝病新认识与再更名

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病谱包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关纤维化、肝硬化和肝细胞癌。一般人群NAFLD患病率为25%~30%，并且不同种族和地理区域存在差异[1]，其已成为我国以及全球最常见的慢性肝病[2]。为进一步了解NAFLD的新进展，本文就本期NAFLD的诊断和评估、非药物治疗、合并慢性乙型肝炎(CHB)、靶向肠道菌群治疗以及再度更名的争议等热点话题进行述评。

1NAFLD的诊断与评估

对NAFLD的诊断评估包括肝脂肪变的筛查，酒精摄入的评估、代谢合并症的筛查、排除其他引起肝脂肪变原因及“高危”NASH的筛查。最新的美国肝病学会(AASLD)指南[1]指出，F2~4期纤维化的NASH患者发生肝脏相关事件和死亡的风险最高，定义为“高危” NASH。肝活检是评估肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的“金标准”。然而，肝活检的有创性和取样误差等局限性限制了其临床广泛应用。为此，用于评估NAFLD各个阶段的非侵入性测试(NIT)对患者的诊断、预后和疗效评估非常重要，但多种NIT相关研究因研究人群、疾病严重程度和临床环境而异。

肝脂肪变的早期发现是诊断NAFLD的第一步，脂肪肝指数、肝脂肪变性指数等无创评判模型是适用于基层医院用作肝脂肪变筛查的初始策略；在影像学检查方面，超声虽然普及度广，但其对于轻度肝脂肪变的敏感性较低，因此在AASLD指南中不建议将其作为筛查肝脂肪变性的工具。受控衰减参数可进行即时半定量评估，目前应用逐渐广泛，而MRI的质子密度脂肪分数是最为准确、可重复、精确的肝脂肪变定量手段，但由于成本、患者接受度的影响，现仅用于临床科研。与NAFL相比，NASH患者中肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生率明显增高。因此，对NASH的早期诊断并进行干预至关重要。持续半年以上的血液转氨酶增高应考虑可能存在NASH，目前大多数实验室的转氨酶阈值设定偏高，事实上ALT的正常值上限在男性可能为29~33 U/L，女性为19~25 U/L[3]。已有多项临床研究针对NASH的无创诊断进行探索和验证，但现有的影像学技术和实验室检查等无创方法均不能准确诊断NASH。筛查NAFLD患者的肝纤维化及肝硬化对预测肝脏相关并发症及其死亡风险具有重要意义。目前常用的肝纤维化无创诊断模型FIB-4指数、NAFLD纤维化评分、APRI评分等适用于基层医院肝纤维化的筛查以便进一步评估。随着影像技术发展，基于FibroScan/FibroTouch的振动控制瞬时弹性成像(VCTE)的肝硬度测量、基于超声技术的声脉冲辐射力成像技术、二维剪切波超声弹性成像技术，以及基于磁共振弹性成像(MRE)均已用于无创肝纤维化的诊断。随着机制研究的深入，亦有探索非编码RNA水平以及肠道微生物群等无创诊断NASH和纤维化的研究。

2023年AASLD指南[1]建议基层医疗单位采用FIB-4常规筛查NAFLD患者进展期纤维化风险，如果FIB-4≥1.3则建议行VCTE检测肝硬度值，对于FIB-4＞2.67或ALT/AST持续增高或VCTE的肝硬度检测结果高危者，建议到肝脏专科进一步通过MRE甚至肝活检进行评估。鉴于合并2型糖尿病、肥胖、中等量以上饮酒、一级亲属罹患NAFLD相关肝硬化的患者肝纤维化的合并率显著升高，指南建议这类NAFLD患者应常规行肝纤维化筛查。目前除了传统的血清学生物标志物及各种影像学方法，逐渐出现诸多基于表观遗传学、代谢物及肠道微生物的新兴生物标志物，但有待肝活检组织学验证和完善。随着对NAFLD发病机制的深入探索，可能将涌现出新的精确且简便的NIT用于NAFLD各阶段的无创诊断和不良结局的预测。

2生活方式干预治疗NAFLD

久坐少动、膳食热量过高、膳食结构不合理等不良生活方式与NAFLD发病率不断增高密切相关。目前尚无治疗NAFLD的有效药物，生活方式干预仍是治疗NAFLD的基石。减重治疗对于改善NAFLD非常有效，即使体质量只减轻3%~5%也有40%的NAFLD患者有不同程度的肝组织学改善[4]。即使是在合并代谢功能障碍的瘦人NAFLD中，指南也建议改变其生活方式，主要以饮食结构调整和体育锻炼为主。NAFLD患者饮食建议主要包括减少饱和脂肪、含糖饮料、精制碳水化合物、红肉和加工肉类，并增加蔬菜、瘦肉蛋白和鱼类的摄入。地中海饮食通常被认为可改善NAFLD患者心血管健康并减少肝脂肪变。然而，由于不同种族、地区之间生活习惯差异巨大，饮食习惯的调整面临可行性、持久性、依从性的挑战。在NAFLD患者中，配合饮食治疗的体育锻炼可减少肝脏脂肪含量、降低肝硬度值、缓解脂肪性肝炎，甚至逆转肝纤维化和肝硬化、降低门静脉压力，同时减少肝外疾病风险，改善慢性肝病患者的虚弱、肌少症和生活质量[5]。对于特殊NAFLD患者(如合并肝硬化、肌少症)，可能需要不同的饮食以及锻炼策略，即优先考虑蛋白质摄入并评估机体运动耐受能力[6]。

2023年AASLD指南推荐，运动医学、营养师及肝病专科医师的多学科综合诊治模式，以及患者和家庭全面参与进行生活方式干预的效果比单独的专科管理更好。传统的生活方式干预治疗依赖于医疗机构的随访，受到患者生活、工作时间的限制，执行力和随访效率较低。随着人工智能的迅速发展，通过网络平台等数字医疗措施来管理患者的饮食和运动习惯可克服这些弊端，强化干预生活方式的数字治疗在NAFLD患者中已初见成效[7]。

3乙型肝炎合并脂肪肝

虽有基础研究报道HBx的过表达可诱导肝脏脂质蓄积。但临床流行病学研究表明，CHB患者发生脂肪肝主要与代谢因素而并非病毒因素相关。更有临床数据提示在CHB患者中即使除外代谢因素的影响，HBV的现症感染仍与脂肪肝的发生呈负相关。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行，尽管CHB患者不是脂肪肝的高危人群，但是代谢功能障碍相关的NAFLD在CHB患者中越来越常见，代谢紊乱、脂肪肝与HBV共同促进慢性肝病的进展并增加HCC风险。

在NAFLD对CHB的影响方面，CHB患者中合并NAFLD可导致治疗生化应答率更低。大多数研究认为合并NAFLD并不影响抗病毒治疗的应答，但也有研究认为NASH诱导的免疫细胞激活可能影响HBV复制或间接诱导抗病毒免疫反应，从而可能对CHB患者抗病毒治疗产生积极影响；有研究[8]报道NAFLD与HBsAg血清学清除和HBV DNA抑制呈正相关，CHB合并NAFLD患者的HBsAg血清清除率更高。但在CHB患者中，NASH相关的肝细胞慢性炎症、免疫细胞的激活以及炎症因子的释放亦可促进CHB患者肝纤维化和HCC的进展[9]。在CHB对NAFLD的影响方面，HBV感染相关的炎症也可加重NAFLD纤维化的进展。亦有研究[10]发现富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺可改善CHB患者的脂质代谢状况，并且与接受恩替卡韦治疗的患者相比，接受TDF治疗者的血脂下降幅度更大，TDF可能更适用于CHB合并NAFLD的治疗。

NAFLD和CHB可共同促进肝纤维化以及HCC的发生。据报道[11]，在CHB患者中，近25%的肝酶异常与NAFLD有关，为此需谨慎分析合并NAFLD的CHB患者肝酶异常的原因。对于CHB合并NAFLD患者即使接受肝活检也常难以准确区分肝脏炎症的原因，很难确定CHB炎症严重程度的变化是否会影响NAFLD炎症评分，同时也很难确定CHB炎症消退是否会引起NAFLD改善。今后还需更多CHB合并NAFLD的体内外研究模型以及免疫机制探索以揭示二者之间复杂的相互作用机制。

4肠菌及代谢产物与NAFLD

肠道菌群紊乱在NAFLD的发生发展中起着重要作用。除了肠道菌群本身，基于肠道菌群分泌、修饰和降解的代谢物是“宿主-菌群对话”的重要媒介[12]。与健康者相比，NAFLD患者肠道菌群多样性减少且肠菌组成异常[13]。肠道菌群以及肠道菌群代谢产物的变化被认为参与到NAFLD发生发展的病理过程。肠道菌群通过影响胆汁酸代谢进而参与NAFLD脂质和能量代谢途径。肠道菌群可通过代谢产物短链脂肪酸特别是丁酸调控多种代谢途径以及免疫调控、肠紧密连接屏障等机制。肠道菌群来源的脂多糖通过门静脉血液进入肝脏，诱导炎性细胞因子和趋化因子释放，导致脂肪性肝炎和纤维化。肥胖性脂肪肝患者并存的小肠细菌过度生长产生的内源性乙醇，可导致自由基的释放，削弱肠道紧密连接蛋白，并增加肠道屏障通透性，从而诱发肝脏炎症并促进NAFLD进展。

在靶向肠道菌群治疗NAFLD方面，过去聚焦益生菌改善宿主肠道微生态平衡，从而试用于治疗肠菌紊乱相关疾病。但菌群-宿主相互作用具有稳定性和可塑性，即已经定殖的固有菌群对外来菌种具有定殖抵抗性，且肠道微生物的组成和功能存在个体差异。因此，采用口服有限品种的益生菌的治疗价值有限。有荟萃分析[14]报道口服益生菌对NAFLD患者的治疗效果并不确切。本课题组研究[15]发现，整体粪便菌群移植(FMT)可重塑肠道微生态平衡，改善肝脂肪变和胰岛素抵抗，下调肝脏促炎因子水平，从而缓解NASH。但FMT亦可能存在病原体的感染以及移植微生物带来的不相关的效果和副作用，FMT治疗效果的稳定性亦有待提高。随着对“宿主-菌群”对话的深入研究，由此衍生了基于菌群代谢产物的治疗方法。菌群代谢产物可改善肠道微生态，增强外源菌群在宿主肠道的定殖能力并改善定殖抵抗。例如，补充丁酸等肠道菌群代谢产物，通过抗炎、调节免疫功能和修复肠黏膜屏障等机制有效治疗NASH[16]。靶向肠道菌群以及肠道菌群代谢产物治疗在NAFLD模式动物实验中获得了积极的疗效，但应用至临床还需要克服与概念和技术等方面的诸多障碍[17]。

5NAFLD的更名争议

20世纪80年代之前，肥胖和2型糖尿病患者少见，其中部分患者肝活检发现类似酒精性肝炎的病理改变，临床上亦无法用已知损肝因素来解释。为此，1980年和1986年NASH及其疾病谱的拓展NAFLD的疾病术语应运而生[18]。从科学严谨的角度，NASH和NAFLD的诊断需要排除所有可以导致脂肪性肝病的其他原因，这种排他性的疾病诊断标准极大规范了NAFLD的临床诊疗行为，并保证了NAFLD临床研究学术质量。然而，随着肥胖和糖尿病的流行，胰岛素抵抗和代谢综合征工作定义的完善，以及常规影像学检查技术的普及，NAFLD从一种鲜为人知的少见病逐渐变成常见病。并且，酒精滥用在日益增多的肥胖、2型糖尿病患者群体中很常见，而CHB等其他类型肝病患者代谢功能障碍相关脂肪性肝病的患病率同样在不断增高。

作为一种已沿用近40年的排他性诊断的疾病术语，NAFLD的局限性愈来愈明显，NAFLD的命名没有明确显示代谢功能障碍与脂肪性肝病的因果关联，现已严重影响到脂肪性肝病的筛查、诊断与评估及其有效干预和慢病管理。此外，术语中的alcoholic(酒精滥用)存在污名化倾向，对广大脂肪性肝病患者不够尊敬。为此，2009年开始欧美陆续有专家建议将NAFLD更名为“metabolic fatty liver disease”“metabolic syndrome associated fatty liver disease”“obesity associated fatty liver disease”。2020年，以澳大利亚和美国学者为首的全球31位NAFLD专家组成NAFLD更名小组，通过电子邮件和多轮德尔菲调查，一致同意NAFLD的更名并建议采用肯定性的诊断标准。67%的专家建议将NAFLD和NASH分别更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)和代谢相关脂肪性肝炎(MASH)[19]。鉴于至今仍无临床诊断MASH的无创指标，并且与MAFLD患者远期不良结局密切相关的肝组织学病变是肝纤维化而非MASH，2个月后发布的MAFLD工作定义建议应用肝脏炎症损伤与肝纤维化程度替代MASH(NASH)这一沿用至今的独立疾病[20]。NAFLD的更名以及MAFLD新命名的工作定义迅速得到亚太肝病学会、中华医学会、北非和中东肝病学会以及患者权益组织等许多方面的支持。近3年的大量临床研究显示中，MAFLD比NAFLD的工作定义更能预测肝脏和心血管疾病不良结局，治疗肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的药物在MAFLD患者治疗中的作用和地位攀升。

然而，这种民间团体推进的更名和MAFLD的新定义受到AASLD和NASH新药研发企业的反对。AASLD联合欧洲肝病学会迅速成立NAFLD更名专家顾问团，通过4轮德尔菲调查、两次线上和线下举办的专题研讨会，并邀请了全球肝脏病学专家、内分泌学专家、儿科专家、患者权益组织等200余位代表的参与，最终在2023年6月24日正式对外发布“脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识”[21]。新共识同样建议肯定性诊断标准，更加强调代谢心血管危险因素在脂肪性肝病中的作用，此外认为英文”fatty”同样存在污名化问题，为此建议将NAFLD更名为(MASLD)，并肯定NASH的重要性，建议将其更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)。此外，将过量饮酒和代谢心血管危险因素并存的脂肪性肝病定义为(Met-ALD)，不能满足MASLD的NAFLD更名为隐源性脂肪性肝病(cryptogenic steatotic liver disease)。

面对AASLD的挑战，亚太肝病学会专门成立MAFLD联盟以维护MAFLD更名的成果[22-23]。本着求同存异和摒弃争议谋发展的精神，笔者认为无论是“fatty liver disease”还是“steatostic liver disease”，中文译名都可以称为“脂肪性肝病”，并着手更新我国的代谢相关脂肪性肝病防治指南。

6小结

综上，近20年NAFLD造成的疾病负担和经济负担呈指数型增长，且合并ALD和CHB等其他慢性肝病的情况越来越多，而近3年NAFLD的两次更名和再定义难免存在争议。今年我国出台的《代谢相关脂肪性肝病健康管理服务包(简版)》[24]有望从健康体检成人中筛选脂肪肝高风险人群和患者并及时干预，并完善我国脂肪肝的健康管理流程。目前NAFLD有效的治疗药物仍在开发阶段，改变生活方式以减重和防治肌肉衰减综合征从而改善胰岛素抵抗仍是NAFLD治疗的基石。对于NAFLD机制的探索有助于新药靶点以及脂肪性肝炎和纤维化NIT的开发，从而方便评估NAFLD患者严重程度、预后和药物治疗效果。

引证本文 Citation

杨蕊旭, 范建高. 非酒精性脂肪性肝病新认识与再更名[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(8): 1775-1779

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高分综述：非酒精性脂肪性肝炎｜温故知新_腾讯新闻

高分综述：非酒精性脂肪性肝炎｜温故知新

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤（气球样变）和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。随着时间的推移，NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。

这篇综述将主要论述NASH的流行病学、临床结局，以及目前的诊断和治疗方法。

一、流行病学

最近的一项meta分析估计，NAFLD的全球患病率约为25%。其流行率似乎一直在增加，估计每年有360万新增病例。

NAFLD与NASH都与肥胖、血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征密切相关。与仅患有NAFLD或一般人群相比，NASH患者更容易肥胖或出现代谢紊乱。配对活检（治疗前后）研究表明，随着时间的推移，NASH可能会逆转为NAFLD；无NASH但其活检结果提示纤维化的患者可能代表其曾存在NASH但已发生逆转。

在非酒精性脂肪肝诊断时，约25%的NAFLD患者纤维化分期在F2或以上（表1）。

表1 NAFLD活动度评分

随着时间的推移，约有40%的NASH患者纤维化程度会不断加重，其速度约为每十年进展1个阶段。NASH患者罹患肝细胞癌的几率明显高于普通人群，其年发病率是NAFLD的12倍（5.77 vs. 0.44人/1000人）。

长期研究表明，与普通人群相比，NASH患者的总体死亡率和肝脏相关死亡率更高。NASH患者的年死亡率比NAFLD患者高1.7倍（25.56 vs. 15.44人/1000人），肝相关死亡率比NAFLD患者高15倍（11.77 vs 0.77人/1000人）。尽管肝脏相关死亡率在增加，但心血管疾病仍是NASH与NAFLD患者的主要死亡原因。

二、临床表现

大多数NASH患者无症状或仅有非特异性的症状，如疲劳或轻微腹痛。超声或CT扫描显示右上象限脂肪变性或实验室检查显示转氨酶升高,可能提示NAFLD或NASH,需进一步检查。如果患者尚未进展为肝硬化，体格检查通常无异常或仅有向心性肥胖。

三、NASH的诊断

NAFLD的确诊需要在没有过量饮酒的情况下，有超过5%的肝脏脂肪变性的影像学或组织学证据。相比之下，NASH的确诊需要活检和组织学检查，显示肝脂肪变性超过5%，伴肝细胞气球样变性和肝小叶炎症。

四、NASH的治疗

1. 改变生活方式

对于NASH，理想的治疗效果是有效逆转肝损伤和纤维化，并改善其他代谢指标或心血管并发症（或至少不使后者恶化）。尽管在过去的10年里，关于NASH发病机制的研究已取得大量进展，但仍没有获得批准的NASH治疗方法。目前，NASH的主要治疗方法是通过饮食和锻炼改变生活方式，最终目标是减肥。

虽然饮食结构确实对肝脏脂肪堆积有一定影响，但是没有证据显示特定的大量营养素饮食对NASH有益。因此，热量限制是最适合这些病人的建议。果糖的摄取应该受到限制，因为果糖与NASH和纤维化的进展相关。另外，患有NASH的患者也应避免饮酒（或适当限制）。

不论体重是否减轻，运动都可降低肝脏脂肪含量，同时可改善胰岛素抵抗，并抑制游离脂肪酸的从头合成，这些均可对NASH产生影响。

不论是以何种方式实现的，体重减轻都与NASH的组织学改善有着最密切的联系。7%-10%的体重减轻应是NASH患者的第一个治疗目标。然而，只有不到50%的患者能够通过改变生活方式来实现这一目标。

2. 减肥手术

NASH的组织学改善所需的体重减轻程度很难达到，也很难维持。而减肥手术是最有效的减肥疗法。减肥手术前后的配对活检研究显示，肝脏组织学和非酒精性脂肪性肝病活动性评分有显著改善，包括NASH患病率降低。一项涉及109名患者的前瞻性研究发现，85%的患者在减肥手术后1年的活检中不再出现NASH，33%的患者出现纤维化逆转。

尽管NASH的组织学有所改善，但在临床工作中，仅有合并肥胖相关共病的NASH患者才有资格接受减肥手术。2018年AASLD指南指出，将减肥手术专门用于NASH治疗还为时过早。

3. 可改善NASH的现有药物

尽管目前仍没有NASH的治疗药物获批。

在一项3期试验中，247例不伴有糖尿病的NASH患者随机接受了吡格列酮30 mg、维生素E 800 IU或安慰剂治疗（持续96周）。与安慰剂相比，维生素E治疗在没有使纤维化程度恶化的情况下显著改善了受试者的组织学病变（NAFLD活动性评分减少超过2分；43% vs. 19%，P = 0.001），而吡格列酮的疗效没有达统计学意义（34% vs. 19%，P = 0.04）。然而，在评估是否存在气球样变时，各报告之间存在差异，而吡格列酮组评估出现差错的患者最多。是否达到主要终点取决于肝细胞气球样变的改善，因此组织学评估中的异质性可能是吡格列酮未能达到终点的原因。另外，在该研究中，与安慰剂相比，维生素E和吡格列酮都不能改善患者纤维化。值得注意的是，47%接受吡格列酮治疗的患者和36%接受维生素E治疗的患者的脂肪性肝炎得到了改善，相比之下，仅接受安慰剂治疗的患者只有21%得到了改善，这一次要终点导致AASLD得出结论，即：吡格列酮或维生素E可用于治疗活检确诊的NASH患者。

然而，近几年的研究发现，维生素E补充剂可使出血性卒中和前列腺癌的发生风险增加，其安全性让人担忧。总的来说，维生素E和吡格列酮治疗NASH的疗效和安全性是不确定的。

一项评估利拉鲁肽（一种可用于治疗2型糖尿病和肥胖症的GLP-1激动剂）治疗NASH患者的小样本量2期试验（n=52）发现，该药物在减轻体重，改善脂肪性肝炎和纤维化方面显著优于安慰剂，而受试者仅出现了一些胃肠道副作用，包括腹泻、便秘和食欲减退。在利拉鲁肽被推荐用于NASH的治疗之前，还需要进一步的研究。

一些证据表明他汀类药物可用于治疗NASH。

减肥药还没有被广泛用于NASH的研究，但是考虑到体重减轻程度和肝脏组织学的改善之间有很强的相关性，这些药物可以作为其他治疗的辅助手段使一些患者受益。

医脉通编译整理自：Sheka AC, Adeyi O, Thompson J, Hameed B, Crawford PA, Ikramuddin S. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020;323(12):1175–1183. doi:10.1001/jama.2020.2298

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特别关注｜非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药临床试验的难度与挑战

2021年9月4日 12:02

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为全球慢性肝病的最主要病因[1]。美国肝病学会和欧洲肝病学会相继更新了NAFLD的诊疗指南[2-3]，但在临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，很多被寄予厚望的药物在2期和3期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。因此非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新药研发和临床试验的实施依然面临巨大挑战。本文主要围绕NASH新药临床试验的难度与挑战进行综述和讨论。

1NASH诊断和治疗的现状及争论

NASH以肝细胞损伤为特征，在大部分患者中呈进行性发展，可导致肝硬化及相关并发症[4]，也是肝硬化、肝细胞癌和肝移植的主要病因之一[5]；NASH还可增加心血管疾病和代谢综合征的风险。

虽然可以通过影像学或临床病史及生化指标来诊断NAFLD，但NASH的诊断仍需组织学证实。如果存在疾病晚期的危险因素，应进行肝活检。NASH新药试验也相对缺乏一种可靠的、无创的终点，可以准确替代病理改善的硬性结果。在此背景下，NASH临床试验的终点仍存在很多争论。虽然组织学评估是目前最广泛使用的方法，但它是一种次优且有创的方法[6]。

目前NASH新药临床试验失败的主要原因是，仅一小部分患者对治疗有反应，而且还缺少已证实可以减少纤维化的药物，而纤维化可能是有意义的有效治疗终点。此外，NASH试验中的安慰剂效应约为19%[4]，这可能与对照组生活方式干预的效果有关。因此，对于NASH相关肝硬化患者，治疗需求仍未解决。

2NASH新药临床试验现状

截至2020年12月25日，以NASH作为关键词，在Clinical Trial网站(https://clinicaltrials.gov)上注册的1~3期干预研究(Interventional Studies)，全球共有368项，其中美国最多(221项)，欧洲地区排名第二(92项)，我国注册了13项。目前NASH/NAFLD新药治疗的主要机制详见图 1[7]。

图 1 NAFLD/NASH药物治疗的作用机制

2020年3月，印度药物管理局批准了ZydusCadila公司的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar Magnesium，成为全球首个也是目前唯一获批上市的NASH药物[8]。全球主要的NASH新药研发公司及其药物研发情况见表 1。

尽管NASH新药试验众多，针对不同机制的作用靶点，很多研究都已进行至3期阶段，但是新药临床试验失败的比例较高，目前已经失败的研究如下：Selonsertib(STELLAR 3-F3，3期)、Selonsertib(STELLAR 4-F4，3期)、Elafibranor、Simtuzumab(F3，3期)、Simtuzumab(F4，2b期)、Belapectin(F4，2b期)、Emricasan(F1~F3，2b期)、Emricasan(F4+门静脉高压，2b期)、MSDC-0602K(F1~F3，2b期)等。上述大部分临床试验因未能达到关键终点，均在2b~3期失败。

3NASH的异质性

NASH的异质性主要包括几个方面：BMI和体质量、年龄和性别、代谢因素、遗传因素和表观遗传学等。

3.1 体质量及BMI对NASH的影响3.2 性别和年龄对NASH的影响3.3 NASH与2型糖尿病和代谢疾病的关系

3.1 体质量及BMI对NASH的影响

体质量和BMI对NASH的影响主要表现在瘦型NASH与肥胖型NASH的区别。瘦型NASH与通常的NASH可能存在不一样的病理生理机制，与通常的NASH不同，瘦型NASH的BMI较低(高加索人种＜25 kg/m2，亚裔＜23 kg/m2)，在非肥胖的美国人和白种人中，瘦型NASH占10%~20%[22]。与肥胖型NASH相比，瘦型NASH的代谢综合征特点较轻，但与健康人相比，代谢异常的发生率更高(如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗和糖尿病等)。在非肥胖个体中，NAFLD的发生率为4.2%~12.6%[22]。亚裔研究报告的NAFLD发生率差异较大，高加索人种NAFLD发生率的变化范围较小，多为7.4%~8%。一项荟萃分析[23]结果显示，BMI＜30 kg/m2的西方人群中NAFLD发病率为14%，BMI＜25 kg/m2的东方人群中NAFLD发病率为11%。与超重或肥胖的NASH患者相比，瘦型NAFLD发展为严重肝脏疾病的风险更高[24]，病理学上气球样变、炎症和纤维化程度更严重[25]，全因死亡率更高。日本一项研究[26]报道，非肥胖NASH患者的病理并不轻于肥胖NASH，组织学的脂肪变性与BMI有关，而晚期纤维化与BMI无关。

现有的NASH新药临床试验入选标准或局限于肥胖人群，或体质量范围过大；缺少对试验结果中体质量/BMI的分层分析。在慢性肝病(重度或终末期肝硬化)患者中存在”肥胖悖论”，即瘦型患者的病死率更高[27]，可能与瘦型人群疾病晚期的衰弱状态、肌少症、营养不良等因素有关。

3.2 性别和年龄对NASH的影响

NAFLD发生率存在性别差异，男性和绝经后女性是发生NAFLD的独立危险因素[28]，但NAFLD发生纤维化的频率无明显性别差异[28]。

年龄对NAFLD和NASH及其进展亦存在影响。75岁之前，肝病的发病率会随着年龄的增长而增加，老年人伴有更多的NAFLD危险因素；随着年龄增长，老年NAFLD总体发病率明显下降[29]。老年NAFLD往往合并代谢疾病、老年综合征(肌少症、虚弱、痴呆)；肌少症与NAFLD相关，NAFLD患者合并肌少症时预后更差。

3.3 NASH与2型糖尿病和代谢疾病的关系

NASH与2型糖尿病的关系非常密切，均有胰岛素抵抗等共同的病理生理改变，很多改善胰岛素抵抗的药物可能对NASH存在疗效，目前新型降糖药物也在积极开发NASH的治疗适应证并开展临床试验。

Younossi等[30]研究显示，2型糖尿病患者NAFLD的比例是一般人群的2倍，2型糖尿病中NAFLD的总流行率为55.5%，全球2型糖尿病患者NASH流行率为37.3%，在NAFLD和2型糖尿病患者中，肝活检提示17%有进展期纤维化。也有研究[31]显示，在2型糖尿病患者中病理诊断的NASH发生率高达60%以上，肝纤维化达40%以上。

Sung等[32]根据基线和随访期间脂肪肝状态的超声变化，对13 218例韩国非糖尿病患者进行5年随访，并计算2型糖尿病累积发生率，研究结果显示，随着时间推移和NAFLD进展，2型糖尿病的发生率逐渐增高。这可能与NAFLD状态下，胰岛素受体的酪氨酸激酶活性低导致胰岛素信号传递异常有关。

除此以外，肝脏发展到纤维化阶段，会通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统、胰岛素抵抗、炎症、脂肪因子、肝细胞因子、内皮功能异常、胆固醇、尿酸等多种途径和机制引起其他器官(心脏、肺、肾脏)纤维化、动脉粥样硬化发展和血压升高，并且不同病理状态之间可能互相影响并形成恶性循环[33]。

4混杂因素对NASH的影响

随着代谢危险因素的数量增加，NASH的发生率也随之增加[34]。以是否肥胖和是否存在代谢异常将人群分为4组，分别为代谢正常+非肥胖组、代谢正常+肥胖组、代谢异常+非肥胖组、代谢异常+肥胖组，其中代谢异常组人群的NAFLD病理活动度评分显著增高，NASH的比例显著高于代谢正常组(P＜0.000 1)[34]。

目前对NASH患者推荐的有效治疗措施是生活方式干预。研究[35-36]表明，NASH患者在生活方式干预下达到NASH缓解、纤维化消退和脂肪变性改善的概率与体质量减轻百分比有关。体质量减轻5%时，NASH缓解、纤维化减退、脂肪变性改善的比例分别为10%、45%、35%，而当体质量减轻达到10%以上时，上述比例分别可达到90%、81%、100%。

各种混杂因素均可能影响NASH新药试验结果，对混杂因素的控制，对入排标准进行科学、严格的限定，或者增加分层分析等统计学考量可能解决这一问题。

5可量化的评价指标

目前NASH的诊断仍以病理作为金标准，但是病理诊断仍存在”诊断一致性”的问题，即不同的病理学家对于同一份病理标本的诊断结果可能不一致。一项研究[37]将339例NASH患者的678份活组织切片随机分配给3名肝病理学家，均为盲态状态下进行独立阅读数字化切片，并使用NASH临床研究网络组织学评分系统进行评分。结果表明，阅片人之间一致性很差，阅片人内部一致性尚可。提示即使应用了目前公认的金标准对肝活检病理进行NASH分级评估，其可靠性仍可能欠佳，并且这种可靠性的缺乏可能会导致纳入不符合NASH研究入选标准的患者、对不同程度纤维化的错误分组以及错误或不当地评价治疗效果，从而影响NASH研究的入选、分组和疗效评价。

近年来，MRI质子密度脂肪分数(PDFF)技术的应用范围逐渐扩大。通过PDFF技术进行NASH评价的阅片人内部的一致性较好[38]，但PDFF尚不能代替病理作为NASH的诊断金标准。超声作为最常规的影像学检查方式，研究报道表明报告者内部、报告者之间、不同传感器之间的一致性较好[39]，但超声较难量化NASH的分级，因此不作为NASH临床试验影像学评价的首选。

NASH新药临床试验失败的原因可能还包括以下方面[40]：早期临床试验概念性的证据不足，即没有可靠的、定量的、无创的方法来检测纤维化改变；膨胀效应量以及次要终点无法证明疗效导致2期临床试验失败率较高；从2期到3期，患者群体发生变化；安慰剂效应对研究终点的影响；疾病分期为晚期(肝硬化)时，病理生理过程复杂，无法通过抗纤维化的单独治疗控制疾病进展；酒精摄入和代谢状态改变对试验存在干扰。

6小结

综上所述，NASH新药研发的药理作用包含多种机制，但大部分新药在2期或3期由于无法达到疗效终点而宣告失败。由于NASH的异质性、混杂因素的影响和量化评价指标的诊断一致性，导致NASH新药临床试验存在较大的难度，也为临床设计和实施提出了巨大的挑战。NASH的治疗包括非抗纤维化和抗纤维化方案，新药临床试验亦集中于这两种方案。大多数NASH临床试验集中于单一治疗，但针对不同致病途径的不同药物的联合治疗可能更合适。此外，胰岛素增敏剂等其他以治疗糖尿病为目标的新药也在积极开发NASH的适应证，未来几年期待有新的试验完成3期进入临床。

引证本文

黄樱硕，董瑞华，尤红. 非酒精性脂肪性肝炎新药临床试验的难度与挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(8): 1948-1952.

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临床肝胆病杂志

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总之，NASH发病的复杂性决定了新药研发的艰巨性；临床终点的病理学特征要求肝穿刺活检为必须判断指标；兼顾代谢性肝病的慢性进程，药物研发更强调治疗效益远大于毒副事件的发生率，以确保长期用药安全性。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，影响着全球至少1/4的成年人。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的进展期，以肝细胞脂滴形成、气球样变性、小叶炎症为病理特征，可向肝纤维化发展，甚至进展为肝硬化。NASH已成为肝硬化和肝细胞癌的重要病因之一，目前，尚无获批用于治疗 NASH 的药物。鉴于 NASH 发病机制的复杂性，如脂毒性、线粒体功能障碍、炎症、胰岛素抵抗和纤维化进展，针对这些病理生理关键环节的药物正处于临床研发阶段，以期改善脂肪积累或阻止纤维化，全球已注册针对NASH诊断和治疗临床试验达1000多项。近期，复旦大学基础医学院教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授课题组与复旦大学附属中山医院消化科刘韬韬主任医师团队合作对处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的NASH药物进行了总结，着重关注处于Ⅱb期和Ⅲ临床试验药物的作用机制、疗效及安全性，分析已完成或终止Ⅲ期成败的原因，并讨论几种联合用药方案和已取得的初步结果。受邀文章以综述形式于2022年2月21日在Acta Pharmacol Sin发表。 NASH药物主要针对代谢异常、炎症、纤维化3个环节，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。纠正脂质代谢异常药物包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）抑制剂、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂、过氧化物酶体增殖受体（PPAR）-α/δ激动剂、甲状腺激素β受体（THRβ）激动剂等. 影响糖代谢相关靶点的药物包括PPARα/δ激动剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等。胆酸类似药物主要为法尼酯 X （FXR）受体激动剂，FGF-19类似物也通过胆酸对FXR起调节作用。抑制炎症与凋亡相关药物包括凋亡信号调节激酶-1（ASK-1）、趋化因子受体（CCR）2/5、泛-半胱天冬酶（Pan-caspase）抑制剂等。而半乳糖凝集素-3（Galectin-3）抑制剂、赖氨酰氧化酶样分子-2（LOXL2）抑制剂、成纤维细胞生长因子-21（FGF21）类似物属于抗纤维化制剂。相关药物临床试验所处的阶段如图1所示。图1 NASH药物临床试验状态及干预靶标 2021年底已有超过10种NASH治疗药物进入、完成或终止临床Ⅲ期试验（表1），其中完成Ⅲ期试验仅为FXR受体激动剂奥贝胆酸（OCA），但FDA认为该药物治疗收益并没有超过潜在风险，治疗组瘙痒严重（51%），因此不支持加速批准OCA治疗NASH相关肝纤维化。其它3项（Cenicriviroc、Elafibranor、Selonsertib）Ⅲ期临床试验因中期考核未达到终点指标而提前终止。正在进行Ⅲ期临床试验的药物有：甲状腺激素β受体（THRβ）激动剂Resmetirom（刚完成Ⅲ期，肝脂肪量降低等指标效果明显，安全性良好）、过氧化物酶体增殖受体 (PPAR) 亚型激动剂Lanifibranor 、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）抑制剂Aramchol、胰高血糖素样肽-1 (GLP1) 受体激动剂Semaglutide 、抗纤维化半乳糖凝集素-3抑制剂等。期待这些药物临床试验数据的早日公布，并取得满意结果。表1 处于Ⅲ期临床试验药物干预靶标、状态、期限、受试者人数及入选标准治疗NASH药物靶点众多，原因之一是致病机理涉及代谢、炎症、胰岛素抵抗及肝纤维化多个环节。基于NASH发病机理的复杂性以及现有药物临床疗效和毒副作用，为了提高疗效和减少副作用，针对不同靶点的联合用药已成为临床研发的新趋势。据报道伴有肝纤维化（F2~F3期）NASH 患者联合使用FXR激动剂（Cilofexor）和 ACC抑制剂（Firsocostat）加 GLP1激动剂（Semaglutide）为期 16 周。与Semaglutide单药相比，三药组合在转氨酶水平和肝脂肪含量两项指标改善均更为明显。目前多个不同药物组合的临床试验正在进行，例如 FXR 激动剂 Tropifexor 与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂Licogliflozin联用、二酯酰甘油酰基转移酶-2（DGAT2）抑制剂与ACC抑制剂、Cenicriviroc 与 Tropifexor联用等。大部分联合用药设计将代谢调节与阻止纤维化相结合，除了干预 NASH病理机制的特定分子靶点外，纠正全身代谢异常也纳入整体治疗方案。预计这些临床研究结果不久将公布。总之，NASH发病的复杂性决定了新药研发的艰巨性；临床终点的病理学特征要求肝穿刺活检为必须判断指标；兼顾代谢性肝病的慢性进程，药物研发更强调治疗效益远大于毒副事件的发生率，以确保长期用药安全性。

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陈政课题组在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病机制方面取得重要进展

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陈政课题组在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病机制方面取得重要进展

发布者：张宁发布时间：2021-12-15浏览次数：1149

2021年12月10日，陈政课题组研究揭示了RNA甲基转移酶METTL3在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发生发展中的重要功能机制，研究成果以“甲基转移酶METTL3负调控非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病进展”“The methyltransferase METTL3negatively regulates nonalcoholic steatohepatitis (NASH) progression”为题发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。大约25%的普通非酒精性脂肪肝（NAFL）会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH会进一步发展为肝硬化和肝癌。哪些基因调控了NAFL到NASH的转变还不清楚。陈政课题组发现RNA甲基转移酶METTL3在这一过程中起重要作用。肝脏特异Mettl3基因敲除小鼠在高脂喂养情况下出现NASH表型，表现为ALT升高，更显著的脂肪肝，并出现肝损伤、肝炎和肝脏纤维化，然而对照Mettl3flox/flox小鼠没有出现NASH表型。Mettl3-HKO小鼠对MCD诱导的NASH更为敏感，出现更严重的NASH。肝脏特异基因敲除Mettl3促进CD36表达，增加自由脂肪酸摄取，导致肝脏脂质积累。肝脏特异基因敲除Mettl3同时也促进CCl2表达，导致肝炎和肝损伤。CD36介导的自由脂肪酸摄取增加和CCL2诱导的炎症促进了Mettl3-HKO小鼠NASH发病进展。抗体中和CD36和CCL2可以缓解Mettl3-HKO小鼠中MCD诱导的NASH。肝脏特异过表达METTL3可以抑制CD36和CCL2的表达，缓解MCD诱导的NASH。RNA-seq、ATAC-seq和m6ARIP-seq结果显示METTL3调节了Cd36和Ccl2启动子区染色体开放状态和转录，而且不依赖METTL3甲基转移酶活性。METTL3可以通过结合HDAC1/2（组蛋白去乙酰化酶）调节Cd36和Ccl2启动子区H3K9和H3K27的乙酰化。HDAC1/2抑制剂（TSA或Romidepsin）可以部分逆转METTL3对Cd36和Ccl2表达的抑制作用。另外，在NASH情况下，细胞核里METTL3降低，细胞浆里METTL3增加， METTL3与HDAC1/2的相互作用变弱，METTL3的细胞核/浆穿梭与TNFα/CDK9介导的磷酸化有关。这些结果揭示了METTL3在NASH的发病过程中的重要作用机制，提供了一个潜在治疗NASH的药物靶点。我校生命科学中心博士后李新志和博士生袁冰川为该论文共同第一作者，陈政研究员为本论文通讯作者。生命科学与技术学院实验教学中心高级工程师鹿敏，陈政课题组研究生王玉琴、丁娜、刘春红、高铭参与本课题研究。本课题还得到了中山大学第三医院姚志成博士，中科院上海药物所研究生张世言、赵玉军研究员以及广东省微生物研究所谢黎炜研究员的大力支持。本课题得到国家自然科学基金委和哈工大“双一流”经费资助。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27539-3Mettl3-HKO小鼠在高脂喂养情况下出现更为严重的脂肪肝和肝脏纤维化ATAC-seq和RNA-seq显示肝脏特异基因敲除Mettl3促进Cd36和Ccl2启动子区染色体开放和转录

快速链接：

哈工大分析测试中心

哈工大生命学院

上海同步辐射

国家蛋白质中心

北京生命科学研究所

哈尔滨工业大学

黑龙江省哈尔滨市南岗区西大直街92号明德楼

联系电话: 86-451-86418666 邮编:150001 电子邮件:HCLS2016@hit.edu.cn

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